Il 16 luglio 2015, la Revisore dello stabilimento della Food and Drug Administration (FDA) statunitense Denise DiGuilio ha presentato un seminario intitolato “Cosa aspettarsi durante un’ispezione della FDA per la produzione di farmaci”. Il seminario ha fatto parte di un evento di formazione normativa della durata di due giorni tenutosi a Silver Spring, Maryland, Stati Uniti.  Durante la sua presentazione, DiGuilio ha discusso i vari tipi di ispezioni della FDA Current Good Manufacturing Practice (CGMP), come gli investigatori della FDA si preparano per un’ispezione e, infine, cosa aspettarsi durante un’ispezione.

Tipi di ispezioni dei produttori di farmaci FDA

Esistono quattro tipi di ispezioni CGMP FDA:

1. Pre-approvazione – L’FDA conduce ispezioni pre-approvazione prima che venga approvata una domanda di approvazione di nuovo farmaco (New Drug Application, NDA) per garantire che la struttura elencata sia in grado di produrre il farmaco e che i dati presentati nell’NDA siano accurati. L’FDA richiederà probabilmente dati a supporto del fatto che i processi elencati nell’NDA sono fattibili e confermerà se il produttore ha in atto la contaminazione e la prevenzione dei pericoli.
2. Post-approvazione – La FDA solitamente conduce ispezioni post-approvazione tra 6 e 24 mesi dopo l’approvazione di un NDA. Le ispezioni post-approvazione vengono utilizzate per monitorare le modifiche nelle pratiche di produzione e controllo.  L’entità di un’ispezione post-approvazione è determinata dall’ispezione pre-approvazione e dalla cronologia di conformità di un produttore.
3. Sorveglianza/Routine – L’FDA conduce ispezioni di routine per garantire che i produttori di farmaci mantengano la conformità alle CGMP per tutta la loro durata operativa.
4. Per giusta causa/Diretto: la FDA conduce ispezioni per giusta causa per indagare su problemi specifici portati all’attenzione dell’agenzia.  Le ispezioni per giusta causa sono in genere il risultato di problemi di conformità, come rapporti di avviso sul campo NDA, richiami, un gruppo di eventi avversi, ecc.

La FDA può scegliere di condurre un’ispezione completa o abbreviata.  Durante un’ispezione completa, la FDA ispezionerà il sistema di qualità di un produttore di farmaci più altri tre sistemi.  Durante un’ispezione abbreviata, la FDA ispezionerà il sistema di qualità e solo un altro sistema.  La FDA condurrà sempre un’ispezione completa per l’ispezione iniziale di un produttore.   Altri motivi per cui la FDA può scegliere di condurre un’ispezione completa includono una storia di non conformità, modifiche significative all’azienda (nuova direzione, nuove apparecchiature, ecc.) o come follow-up di una lettera di avvertimento.

Come gli investigatori della FDA si preparano per un’ispezione

Prima di un’ispezione, gli investigatori della FDA esaminano:

• NDA del produttore e/o file master dei farmaci.
• CGMP FDA pertinenti, documenti guida e FFDCA.
• Manuali di guida pertinenti del programma di conformità FDA .
• Manuale operativo delle indagini (IOM) della FDA, in particolare Capitolo 5: Ispezioni della struttura.
• Guide di ispezione FDA pertinenti .

DiGuilio ha fortemente suggerito ai produttori di familiarizzare con questi documenti quando si preparano per un’ispezione, in particolare l’IOM.  Ha affermato che i documenti aiuteranno i produttori a comprendere le aspettative della FDA, guidarli verso le normative pertinenti e aiutarli a interpretare il significato delle normative.

Cosa aspettarsi

I seguenti passaggi sono indicativi del flusso tipico delle ispezioni dei produttori di farmaci della FDA:

1. Gli investigatori della FDA sono tenuti per legge a mostrare le credenziali al funzionario della dirigenza di una struttura ispezionata all’arrivo.  La direzione può esaminare le credenziali e registrare il numero e il nome, ma le credenziali della FDA non possono essere fotocopiate.  I produttori di farmaci con sede negli Stati Uniti riceveranno anche una Notifica di ispezione all’arrivo della FDA.
2. L’investigatore capo dichiarerà lo scopo dell’ispezione e fornirà una panoramica generale dell’ordine del giorno.
3. Gli investigatori della FDA visiteranno la struttura. Possono chiedere se qualcosa è cambiato da quando è stato approvato il NDA del produttore.
4. Dopo il tour, gli investigatori della FDA esamineranno in modo più critico la struttura.  Probabilmente esamineranno le materie prime in entrata, nonché esamineranno i registri delle apparecchiature e altri registri.  Possono anche mettere in discussione alcuni dipendenti sul loro lavoro quotidiano e guardare mentre vengono eseguiti i processi. “Aspettatevi che i vostri investigatori rimangano lì per un’ora a guardare un processo sterile”, ha affermato DiGuilio.
5. DiGuilo ha suggerito ai produttori di chiedere ai propri investigatori di partecipare alle riunioni di conclusione quotidiane in modo da avere un’idea di come sta andando l’ispezione e di cos’altro potrebbe dover essere ispezionato.  I produttori devono chiedere se c’è qualcosa che possono preparare per lo sperimentatore per il giorno successivo.
6. Al termine dell’ispezione, la FDA può raccogliere campioni, emettere una dichiarazione giurata o emettere un rapporto sulle osservazioni ispettive (Modulo 483 della FDA).  Al termine di un’ispezione di pre-approvazione, gli investigatori della FDA informeranno la direzione delle sue raccomandazioni iniziali prima di partire.  La FDA non fornirà raccomandazioni al termine delle ispezioni post-approvazione.  I produttori possono aspettarsi una copia del rapporto di ispezione della FDA entro un mese.

Le violazioni delle CGMP che gli investigatori dell’FDA solitamente cercano includono dipendenti scarsamente formati, apparecchiature e strutture mal mantenute o contaminate, mancanza di controlli di processo, mancata conduzione di indagini o risoluzione di problemi e reclami CGMP e altro ancora.  La FDA vorrà una prova delle richieste di risarcimento. Se un produttore dichiara di condurre la manutenzione di routine, la FDA vorrà vedere la documentazione.  La FDA vorrà prove scientifiche a supporto delle conclusioni effettuate in vari rapporti.

La FDA classifica generalmente le ispezioni dei produttori di farmaci in base a uno dei tre risultati:

1. Azione ufficiale indicata (OAI) – Ciò significa che la FDA ha identificato problemi di conformità significativi durante un’ispezione che richiedono un’azione correttiva immediata.
2. Azione volontaria indicata (VAI) – Ciò significa che la FDA ha identificato condizioni o pratiche discutibili, ma non giustificano la significatività normativa.
3. Nessuna azione indicata (NAI): ciò significa che la FDA non ha identificato condizioni o pratiche discutibili.

È prudente che i produttori di farmaci siano sempre preparati per un’ispezione FDA.  I piani di ispezione degli investigatori della FDA sono influenzati dai precedenti rapporti di ispezione della FDA e dalle precedenti risposte dei produttori ai 483 e alle lettere di avvertimento. Migliore è il risultato delle prime ispezioni FDA da parte di un produttore, maggiore è la probabilità che il produttore riesca a superare ispezioni più brevi e più accomodanti in futuro.

Registrar Corp è una società di consulenza che aiuta le aziende farmaceutiche a rispettare le normative FDA degli Stati Uniti.  Registrar Corp può aiutare i produttori di farmaci a:

• Registrare ed elencare i loro prodotti presso la FDA.
• Esaminare le etichette dei farmaci per verificarne la conformità alla FDA.
• Inviare i DMF alla FDA.
• Gestire le detenzioni della FDA e gli avvisi di importazione.
• Monitorare la propria azienda e i propri fornitori per problemi di conformità alla FDA.

Per assistenza con le normative FDA degli Stati Uniti per i produttori di farmaci, contattare Registrar Corp al numero +1-757-224-0177 o chattare con un consulente normativo 24 ore su 24 al numero https://www.registrarcorp.com/livehelp.